home *** CD-ROM | disk | FTP | other *** search
/ Abnormalia 5 / Abnormalia 5.adf / Articles / 31.pak / 31.pak
Text File  |  1994-10-23  |  7KB  |  111 lines
  1. TITLE:AMPHOTERICIN B - AN INTRODUCTION
  2. PALETTE:0223 0788 099b 09a9
  3.  
  4.                                  AMPHOTERICIN B
  5.  
  6.                                     by A.F.
  7.  
  8.  
  9. Introduction
  10. The  Amphotericin B is a polyene antibiotic commonly used in clinical treatments
  11. of  systemic  fungal infections.  Isolated from a strain of Streptomyces nodosus
  12. in  1956,  it  has  been  largely  studied  for years since its wide spectrum of
  13. activity  against  yeasts (Candida Albicans, Cryptococcus neoformans), dimorphic
  14. fungi   (Histoplasma   capsulatum,   Coccidioides  immitis),  filamentous  fungi
  15. (Aspergillus)  and  even some protozoa (Leishmania and Naegleria) is accompanied
  16. by  severe  secondary  effects (anaphylaxis, thrombocytopenia, flushing, general
  17. pain,  convulsions,  chills,  fever,  phlebitis,  headache, anemia, anorexia and
  18. decreased  renal  function) (Gallis et al., 1990, for review).  The research for
  19. AmB  derivatives  and delivery systems with less toxicity for host cells gains a
  20. particular   importance   in   relation   to   the   increasing   diffusion   of
  21. immunodepression  cases, due to anti-cancer chemotherapies, corticotherapies and
  22. AIDS.
  23. The  most  evident  effect  of  AmB is the modification of the cellular membrane
  24. permeability  which  cause an alteration of the cell's ionic equilibrium and the
  25. relative osmotic unbalance.
  26. The  mechanism of action of the molecule, anyway, is quite complex and still not
  27. perfectly  understood;  a  better  comprehension  of  its  dynamics  may lead to
  28. improved theraupetic results.
  29.  
  30. Chemical and physical properties.
  31. The Amphotericin B belongs to the family of macrolide polienic antibiotics, it's
  32. structure  was  completely  elucidated  by  Mechlinski  et coll.  in 1970.  It's
  33. formed  by  a 37 Carbonium atoms lactone ring with two sides featuring different
  34. chemical properties.
  35. The  first  one is a nonpolar conjugated eptaene (seven conjugated double bounds
  36. in  trans  conformation),  which  gives  to the molecule a rigid structure and a
  37. strong  absorbtion  spectrum useful for spectroscopic studies, the second one is
  38. polar, having various hydroxyl groups, a keto and a mycosamine ring.
  39. The molecule therefore has a amphiphilic nature and it's poorly soluble in water
  40. for the presence of the hydrophobic region and for its zwitterionic character.
  41. The  presence  of  a COOH and a NH2 group gives it the characteristic amphoteric
  42. property.
  43. AmB   is   a   yellow   powder,  soluble  in  strongly  polar  organic  solvents
  44. (dimethylsulfoxide  (DMSO),  methanol),  it is commercially available, under the
  45. name  of  Fungizone (R), associated with desoxycholate of sodium which permits a
  46. better solubility in water.
  47. In  aqueous  solution  AmB  exists  in  three  mixed  forms:   monomers, soluble
  48. auto-associated  oligomers and insoluble aggregates of oligomers (Vertut-Croquin
  49. et  al.,  1983).   At  low  concentrations  (below 5.10-8 M) it is found only in
  50. monomeric  form,  at  higher  concentrations (between 5.10-8 M and 10-6 M) there
  51. appear also auto-associated soluble oligomers.
  52. The  presence  of  insoluble aggregates at concentrations higher than 10-6 M may
  53. have significant theraupetic influences whose importance is under investigation.
  54. AmB  in water is unstable at light, oxygen, strong temperatures and extreme pHs.
  55. Being  a  polyunsatured  molecule  it tends to autoxidize in the presence of air
  56. forming  free radicals ad other active chemical species and losing its efficency
  57. (Lamy-Freund et al., 1984).
  58.  
  59. Biological properties
  60. The effects of Amphotericin B on fungal or animal cells are various.  It affects
  61. the  membrane  permeability  for  monovalent and in bivalent cations (Hartsel et
  62. al.,  1993,  for  review),  it  inhibits the action of membrane enzimes like the
  63. proton  ATPase in Candida Albicans (Solov'eva et al.  1976) or the Na+/K+ ATPase
  64. in  red blood cells and it peroxides the insature lipids (Sokol-Anderson et al.,
  65. 1986).
  66. The  membrane  permeabilization,  obtained with a process thought to involve the
  67. formation  of transmembrane pores, takes place generally at lower concentrations
  68. and  at faster rates.  The first noticeable effect of the antibiotic incubation,
  69. in  fact,  is the promotion of a ionic unbalance inside the cell, especially for
  70. the monovalent ions Na+ and K+.
  71. AmB   has  a  much  higher  affinity  for  ergosterol  (they  bind  with  a  1:1
  72. stechiometry)  than for cholesterol.  This explains the selectivity of the drug,
  73. considered that animal cells membranes lack ergosterol, which is instead present
  74. in fungal plasmalemma.
  75. The  permeabilization  in  animal  membranes  takes place only at concentrations
  76. where  AmB is found in soluble auto-associated oligomers, this suggests that the
  77. formation  of  pores  in  ergosterol-lacking  membranes  may  follow a different
  78. process.
  79. In fungal cells AmB molecules may associate with ergosterol and form pores whose
  80. structure  and  dimensions have alse been described with various models (Hartsel
  81. et  al.,  1993;  Bolard et al., 1991).  In mammal cells AmB may form a different
  82. kind  of  pores,  composed  only  by AmB molecules and possible only at high AmB
  83. concentrations.
  84. AmB  molecules  tend  to  autoxydate,  the  relative products (hydrogen peroxide
  85. (H2O2), singlet oxygen (1O2), hydroxyl radical (OH.) and anion superoxide (O2-))
  86. induce  a peroxydation of the lipidic bilayer which can more easily be destroyed
  87. by the osmotic unbalance caused by the earlier membrane permeabilization.
  88. The  inhibition  of  certain  membrane  enzymes  seems not to be due to a direct
  89. action of the molecule but to its modifications of the membrane structure.
  90. Generally  the  cases  of  drug  resistance in fungal cells are not a teraupetic
  91. problem.  They tend to occur relatively rarely and, furthermore, resistant cells
  92. are  usually  weaker  and  less pathogen since the modifications in the membrane
  93. (typically  manifested  as  lack of ergosterol), which permits resistance to the
  94. drug, are quite radical and often compromise the same cell's pathogeny.
  95.  
  96. Current researches are addressed towards the following directions:
  97. - study  of  sinergic  effects  of  AmB  and  other antifungals.  AmB's membrane
  98.   permeabilization may facilitate the uptake of other agents (Brajtburg, 1992);
  99. - discovery of AmB derivatives with better selectivity and less side effects;
  100. - definition of new vectors which may increase the dose of AmB delivered without
  101.   raising  its  toxicity  for  the  host  organism.   The  formulation  of micro
  102.   liposomial  spheres (liposomes) containing the AmB to deliver is presently the
  103.   most studied and promising possibility;
  104. - creation of AmB derivatives with feeble tendence to auto-association which may
  105.   decrease the drug toxicity;
  106. - influence  of  low doses of  AmB on cells of the immune system.  It seems that
  107.   AmB  enhance  tumoricidal  and microbicidal actions of macrophages (Chapman et
  108.   al, 1978; Bistoni et al, 1985) and monocytes (Martin et al, 1994).
  109.  
  110.  
  111.